Så förstår vi hjärnförändringarna vid Alzheimers sjukdom
Upptäckten av Alzheimers sjukdom och dess patologiska kännetecken
Dr. Alois Alzheimer beskrev förekomsten av extracellulära amyloidplack och intracellulära neurofibriller i hjärnan hos en kvinna med en tidigt debuterande demenssjukdom.1 Tillståndet kom senare att kallas Alzheimers sjukdom vilket kännetecknas av hjärnatrofi, förlust av synapser och påverkan av hjärnans transmittorsystem. Amyloidinlagringarna finns också i hjärnans småkärl och kallas cerebral amyloid angiopati (CAA).2
Identifiering av amyloid-β
År 1984 identifierades en peptid bestående av 40-42 aminosyror, kallad amyloid-β (Aβ), som utgör den huvudsakliga komponenten i både CAA och amyloida plack.3,4 Aβ är en nedbrytningsprodukt av det större proteinet Aβ prekursorproteinet (AβPP).5 Samtliga sjukdomsorsakande mutationer påverkar nedbrytningen av AβPP genom att öka mängden eller typen av Aβ som produceras.
Aβ peptiden produceras av de flesta humana celler i varierande längd (39-43 aminosyror). Monomererna genomgår självaggregering och bildar aggregat av olika storlekar, från små lösliga oligomerer till större lösliga protofibriller (>75 kDa), och vidare till olösliga fibriller som återfinns i placken.6,7
Amyloidhypotesen- vad innebär den?
De fibrillära Aβ aggregaten ansågs initialt vara neurotoxiska. Det visades dock senare att plackdensiteten inte korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad.8 Idag anses de lösliga Aβ aggregaten vara mer neurotoxiska än monomerer eller olösliga plack.9 Sammantaget utgör detta ett stöd för amyloidhypotesen vid Alzheimers sjukdom, som säger att Aβ initierar sjukdomsprocessen och borde vara målet för läkemedelsbehandling.10 Hypotesen föreslår att en kaskad av patologiska händelser, driven av Aβ, leder till bildandet av neurofibrillära tangles bestående av fosforylerat tau-protein, samt förluster av synapser och neuron, tillsammans med vaskulära skador, vilket resulterar i symtom på Alzheimers sjukdom.
Referenser
1. Stelzmann RA, et al. An English translation of Alzheimer’s 1907 paper, “Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde.” Clin Anat. 1995;8(6):429–31.
2. Basun H, et al. Boken om demenssjukdomar. Stockholm: Liber; 2023.
3. Glenner GG, et al. Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun. 1984;120(3):885–90.
4. Masters CL, et al. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(12):4245–9.
5. Wilquet V, et al. Amyloid-beta precursor protein processing in neurodegeneration. Curr Opin Neurobiol. 2004;14(5):582–8.
6. O’Nuallain B, et al. Amyloid beta protein dimers rapidly form stable synaptotoxic protofibrils. J Neurosci. 2010;30(43):14411–9.
7. Walsh DM, et al. Amyloid beta-protein fibrillogenesis: detection of a protofibrillar intermediate. J Biol Chem. 1997;272(35):22364–72.
8. Näslund J, et al. Correlation between elevated levels of amyloid beta-peptide in the brain and cognitive decline. JAMA. 2000;283(12):1571–7.
9. Hartley DM, et al. Protofibrillar intermediates of amyloid beta-protein induce acute electrophysiological changes and progressive neurotoxicity in cortical neurons. J Neurosci. 1999;19(21):8876–84.
10. Hardy J, et al. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297(5580):353–6.
Upptäck mer
