Långtidsbehandling vid Alzheimers sjukdom: betydelsen av låg immunogenicitet och låg förekomst av antikroppar mot LEQEMBI® (lekanemab)
Alzheimers sjukdom är en kronisk och progressiv sjukdom som kräver regelbunden och långsiktig uppföljning.1,2 Eftersom lösliga, neurotoxiska amyloid-β-protofibriller kan fortsätta att bildas så länge Alzheimerpatologin finns kvar, är ett varaktigt avlägsnande av dessa former en viktig aspekt vid sjukdomsmodifierande behandling. LEQEMBI har utvecklats för kontinuerlig behandling och för att möjliggöra fortsatt minskning av lösliga protofibriller över tid.
Antikroppar mot läkemedlet: en stor utmaning vid biologiska behandlingar
En stor utmaning vid utveckling av biologiska läkemedel är immunogenicitet, särskilt risken att kroppen bildar antikroppar mot läkemedlet, så kallade anti-drug antibodies (ADA). Eftersom monoklonala antikroppar (mAb) är proteiner som kroppen kan uppfatta som främmande kan de utlösa ett immunsvar. Det kan leda till bildning av antikroppar mot läkemedlet, dvs (ADA).3 ADA kan påverka behandlingens effekt, säkerhet och långtidstolerabilitet och kan även försvåra utvecklingen av alternativa administreringsvägar.4 Vid kroniska sjukdomar som Alzheimers sjukdom, där behandling kan behöva ges över tid, är låg immunogenicitet därför en viktig aspekt vid utvecklingen av terapeutiska antikroppar.4
Bildning av ADA under behandling med biologiska läkemedel är vanligt och har inte alltid klinisk betydelse.3 I vissa fall kan ADA dock binda läkemedlet i blodcirkulationen, påskynda dess eliminering, sänka plasmakoncentrationen och därmed minska den terapeutiska effekten.3,5,6 Neutraliserande antikroppar kan vara särskilt problematiska eftersom de binder till den terapeutiska antikroppens antigenbindande del och hindrar läkemedlet från att binda till sitt mål (figur 1). En hög förekomst av ADA kan därför vara särskilt problematiskt vid behandlingar som behöver ges över tid, inte minst vid sjukdomar i centrala nervsystemet där monoklonala antikroppar redan har begränsad passage över blod-hjärnbarriären.7 Ur ett säkerhetsperspektiv har höga nivåer av ADA associerats med ökad risk för överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi.3,8
Figur 1. Anti-Drug Antibodies (ADA) är kroppsegna antikroppar som bildas mot en terapeutisk antikropp. Neutraliserande antikroppar hindrar läkemedlet från att binda till sitt mål.
Vad styr immunogeniciteten?
Ett läkemedels immunogenicitet påverkas av flera faktorer: läkemedlets egna egenskaper, patientrelaterade faktorer och hur läkemedlet administreras.4 Patientrelaterade faktorer kan till exempel vara genetik, HLA-typ, immunologisk status, tidigare exponering för läkemedlet och samtidig behandling med immunsuppressiva läkemedel. Administreringsvägen har också betydelse. Ett intravenöst läkemedel passerar förbi immunceller i huden och späds snabbt ut i blodcirkulationen. Ett subkutant läkemedel stannar däremot kvar i hög lokal koncentration och kommer snabbt i kontakt med antigenpresenterande dendritiska celler i huden och lymfkörtlarna.9 Därför kan det vara särskilt utmanande att utveckla en subkutan formulering för läkemedel med hög immunogenicitet.
Minimering av immunogenicitet genom antikroppsdesign
Även om det i allmänhet inte är möjligt att helt förhindra bildning av ADA kan olika strategier under läkemedelsutvecklingen minska risken.4 Humanisering av antikroppar kan minska mängden icke-humana aminosyrasekvenser. Molekylär design kan användas för att undvika kända epitoper som aktiverar T-celler. Även tillverkningsprocess och formulering har betydelse, eftersom de kan bidra till att minimera immunogena modifieringar av molekylen, processrelaterade föroreningar och proteinaggregation.Låg immunogenicitet stödjer långtidsbehandling
Samtliga dessa molekylära strategier och principer för läkemedelsdesign användes vid utvecklingen av LEQEMBI. Bland behandlade patienter i CLARITY-AD studien detekterades ADA hos 3,4 % (30/883) och neutraliserande antikroppar hos 1,9 % (17/885).10
Den låga förekomst av antikroppar mot LEQEMBI som observerats speglar de omfattande insatser som gjordes under utvecklingen av läkemedlet och stödjer användning som ett alternativ för långtidsbehandling. Detta möjliggör regelbunden underhållsbehandling för att skydda hjärnan mot de lösliga neurotoxiska amyloid-β-protofibriller som kontinuerligt bildas.
- Serrano-Pozo A, et al. Alzheimer’s disease. Lancet. 2026;407:2241–2262. För sjukdomens progressiva/långvariga karaktär.
- Nourhashémi F, et al. Follow-up for Alzheimer patients: European Alzheimer Disease Consortium position paper. J Nutr Health Aging. 2010;14(2):121–130.
- Howard EL et al. Anti-Drug Antibody Response to Therapeutic Antibodies and Potential Mitigation Strategies. Biomedicines. 2025 Jan 26;13(2):299.
- Harris CT, Cohen S. Reducing Immunogenicity by Design: Approaches to Minimize Immunogenicity of Monoclonal Antibodies. BioDrugs. 2024;38:205–226.
- Bartelds GM et al. Clinical response to adalimumab: relationship to anti-adalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66(7):921–926.
- Edlund H et al. Magnitude of Increased Infliximab Clearance Imposed by Anti-infliximab Antibodies in Crohn’s Disease Is Determined by Their Concentration. AAPS J. 2017;19(1):223–233.
- Kouhi A et al. Brain Disposition of Antibody-Based Therapeutics: Dogma, Approaches and Perspectives. Int J Mol Sci. 2021;22(12):6442.
- Ardayfio P et al. Infusion-related reactions in donanemab-treated participants with early symptomatic Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2026;12(1):e70229.
- Jarvi NL, Balyi-Iyer SV. Immunogenicity Challenges Associated with Subcutaneous Delivery of Therapeutic Proteins. BioDrugs. 2021;35:125–146.
- LEQEMBI – produktresumé.
